第六代糖尿藥誕生(一)

唐嘉其 | 2017-03-15

1902年,英國生理學家Bayliss及Starling發現進食能刺激小腸分泌物質,令胰島素分泌增加。這項發現啟發了Moore嘗試將腸道的萃取物注射到糖尿病人體內,並觀察到病人尿液中的糖分減少了。1928年,La Barre從萃取物提取出促使血糖下降的物質,證實它能刺激胰臟增加分泌,故將之稱為Secretin,中文翻譯為胰泌素。到了1932年,La Barre再發現一種新的物質同樣能降血糖,卻不會增加胰島素外分泌的水平,於是他將之稱為Incretin腸泌素。不過此後,胰泌素和腸泌素好像被人遺忘了,直至30多年後,當分析胰島素的放射免疫分析方法面世後,才再重新引起醫學界的興趣。

七八十年代,科學家終於找到腸泌素的真面目。它其實是兩種不同的物質。第一種是GIP(Gastric Inhibitory Peptide,胃抑素),第二種是GLP-1(Glucagon-Like Peptide1,類升糖素胜肽第一型)。不過由於在二型糖尿病患者體內,只有GLP-1的濃度降低,GIP水平並無異常,因此,往後新藥的研究便只集中在GLP-1。我們已知道進食後,腸道細胞會分泌GLP-1。首先它會刺激胰島素的分泌,令血液中的葡萄糖轉化成肝醣;同時亦會抑制升糖素的分泌,減少肝臟製造葡萄糖。分泌後不久,GLP-1便會被DPP-4(Dipeptidyl Peptidase 4,雙基胜肽酶-4)分解。

起初,人們嘗試直接為病人注射GLP-1來控制血糖。可惜治療效果雖然理想,卻太容易被DPP-4分解掉,所以病人須持續注射才能維持藥效。這致命的缺點令它不可能成為日常臨床上使用的藥物。為了解決這問題,新藥的研究方向便轉為發展一些較不受DPP-4影響的GLP-1相似物質和對DPP-4具抑制作用的藥物。GLP-1相似物質和DPP-4抑制劑最終如何研究出來,下文再談。

作者為資深科研製藥人員

 

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