雙抗體免疫治療 腸胃癌治療的未來方向

涵蓋範圍廣泛的腸胃癌是常見癌症，除了沿用的手術、化療及標靶治療外，近年用於腸胃癌的免疫治療發展迅速，例如利用單特異性抗體結合其他治療以提升療效。本港更有生物科技公司開展研發雙特異性抗體，利用由本地大學發現的CDH17抗原蛋白作為靶點，幫助免疫系統發揮針對性的功效，又能減低毒性及副作用，估計可惠及不少癌症患者。

治療癌症以及早發現和完全切除為佳，但若腫瘤難以切除或已擴散，就需要採用其他療法，而免疫治療便是其中之一。

正常人體的免疫系統會分辨敵我（self and non-self），癌細胞等不正常的細胞會被系統殺死，而癌症的出現就是由於這機制失效，免疫系統無法辨識癌細胞，令其在體內肆無忌憚地生長。現時所用的第一代免疫治療藥物，例如免疫檢查點PD-1/PD-L1、CTLA4等的抑制劑，就是透過激發全身的免疫反應，去殺滅帶有特定靶點的癌細胞。

不過，由於全身免疫細胞也受到刺激，藥物可能令免疫系統出現紊亂，導致其錯誤攻擊自身正常的細胞，傷及甲狀腺、肺及肝等器官而產生副作用。另一種用於治療腸胃癌的抗體靶點為HER2，礙於心臟細胞亦有HER2表達，部分病人接受治療後會出現心臟相關的副作用。

能夠針對多過一個腫瘤靶點的多重特異性抗體，可能是治療腸胃癌的未來方向，有本地科研公司就以由香港大學發現的CDH17抗原蛋白為靶點。他們正在研發的雙特異性抗體，便是利用CDH17作為癌細胞靶點與T細胞的CD3抗原，引導免疫系統對付及消滅帶有CDH17表達的癌細胞，從而控制甚至消滅腫瘤。

展開臨床測試

CDH17靶點在腸胃癌的表達普遍，而在正常組織的表達則很低，藥物會傷及自身細胞的機會不大。由於該種新型藥物並非無差別地激發免疫反應，而是引導免疫細胞走向有靶點的癌細胞，故理論上副作用會明顯較少。據知德國一間藥廠已開展以CDH17及凋亡誘導配體受體2（TRAILR2）作為靶點的雙特異性抗體用於治療晚期腸胃癌的臨床試驗，但受新冠肺炎影響而遲遲未有進一步公布。

據了解，本地研發的CDH17及CD3雙特異性抗體，將於今年正式展開臨床測試，並預期於兩年內進入第二階段測試。在藥物的前期研究中，小鼠測試顯示藥物可以有效控制腫瘤，大動物測試則未見明顯副作用，可見藥物的安全性及療效。該產品亦已通過藥理、實驗室及生產質素等檢測標準。

新藥何時可以正式批准使用？一般藥物由研發至臨床使用需要數以年計的時間，但假如藥物在臨床測試中，對現時未有有效治療的癌症產生顯著效果，便可望獲得快速通道認證（fast-track review），加快進入臨床使用的時間。

事實上，現時腸胃癌仍有很多未能滿足的治療需要（unmet needs），病人對新藥或新療法的需求十分大，近兩年免疫治療在這方面展示了強大的潛力，例如將免疫檢查點抑制劑與化療結合，測試結果令人鼓舞。縱使長遠控制效果仍有待觀察，學者已嘗試結合不同的治療，希望從中能找到具更大療效的組合，為有需要的病人帶來更多治療選擇。

CDH17是什麼？

現時研究用於腸胃癌免疫治療的CDH17抗原蛋白，是一種黏性分子，負責將表皮細胞連結，使液體不會滲入內層細胞。CDH17一般不會在正常細胞表達，但就十分常見於腸胃癌細胞，當中幾乎所有腸癌也有CDH17表達，而在胃癌、胰臟癌及膽管癌等的表達亦有五成至七成不等，反映這個由本地大學發現並取得專利的靶點，極具開發潛力用於治療腸胃癌。

帶來轉機

除了用於研發抗體免疫治療，專家亦嘗試以其他不同的方法使用CDH17，從而帶來更多治療選擇和希望。其中一個可行方案是以嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）技術，抽取病人的T細胞後進行改造，令其可以辨識CDH17並放回體內，讓CAR-T細胞可以針對性地攻擊帶有該靶點的癌細胞。此外，本地科創公司也開始研發CDH17的診斷工具，日後病人檢測出有CDH17表達便可以使用相關藥物治療。

過去胃癌及肝癌等腸胃癌的治療研發相對較緩慢，其中一個原因是這些癌症雖是亞洲區的主要癌症之一，西方地區的發病率卻較低，故此未能吸引太多資源投放於此，而CDH17的應用則可能為現時無法得到有效治療的腸胃癌病人帶來轉機。

撰文 : 黃子仁醫生_加拿大及美國內科專科醫生

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