三甲胺氧化物與癌症 孰因孰果

陳葉詠嫻教授 黃銘謙 | 2021-02-04
TMAO的產生與紅肉、雞蛋、牛奶和魚類等食品密切相關。

癌症已經成為世界最流行的非傳染性疾病之一,2012年,全世界有超過1400萬人患上癌症。過去幾年的新興研究表明,微生物菌群失調是與某些癌症,尤其是結直腸癌風險增加的相關潛在因素之一。了解飲食、微生物菌群失調及癌症之間的關係將有助我們通過飲食預防癌症和促進健康,其中不得不提三甲胺氧化物(TMAO)。

何為三甲胺氧化物?你也許對TMAO不感興趣,但是你愛吃紅肉、雞蛋、牛奶和魚類產品麼?TMAO的產生便與這類食品密切相關。

這類食品含大量膽鹼和左旋肉鹼等前體分子,它們首先會被腸道微生物組中某些細菌轉化為三甲胺(TMA)。然後,TMA通過腸壁被吸收,轉運到肝臟,在肝臟中催化氧化代謝成TMAO。

因此,體內TMAO的升高有兩個原因:1.TMAO由腸道細菌作用的前體分子產生,隨後在肝臟中氧化;2.富含TMAO的食物(包括魚類在內的各種海產品)的飲食攝取。

TMAO致癌可能機制

近期研究顯示,TMAO可以直接或間接導致結直腸癌,例如血漿中TMAO濃度最高的四分一受試者,患直腸癌的風險比血漿中TMAO濃度最低的四分一受試者高3.4倍。此外,膽鹼攝入量的增加導致TMA和TMAO的增加,與前列腺癌風險的增加有關,口腔鱗狀細胞癌患者血清TMAO水平也高於健康對照組。這些研究表明,腸道微生物群產生的TMA及隨後血漿TMAO水平的升高,不僅可能改變結直腸癌的風險,還可能改變前列腺癌、口腔癌等其他癌症類型的風險。

你也許會感到困惑,因為多吃魚肉有利健康和降低癌症風險,而增加魚的攝取量又會導致體內TMAO的升高,從而增加患癌症風險,是否矛盾呢?這可能與攝取魚油對癌症的化學預防作用,超過增加TMAO水平對癌症的有害影響有關。因此,儘管增加攝取魚類對TMAO的產生有促進作用,但仍可預防癌症。也因為這樣,TMAO與癌症的關係有待進一步證實。

TMAO會進炎症過程:你可能聽過慢性炎症導致癌變,最近證據表明TMAO可能在炎症過程中發揮作用。例如,TMAO被發現通過增加促炎基因的表達水平,協同胃上皮細胞中幽門螺桿菌感染的促炎作用,這些促炎基因在癌症進展中發揮作用。TMAO與心血管疾病、動脈粥樣硬化和慢性腎病等疾病之間的潛在關聯進一步證實了TMAO在炎症加重中的作用,而這些疾病與癌症一樣,也與促炎事件的發生有關。

氧化應激:氧化應激之前被認為是通過炎症的激活促進癌症的發生。最近的研究表明,體內TMAO水平的升高可誘導產生超氧化物,這是一種與氧化應激有關的活性氧(ROS)。在體外實驗中,TMAO也被證明可以刺激細胞中ROS的產生。然而,還需要更多的研究來證實TMAO、氧化應激和癌症之間的關係。

TMAO可能與癌症有關的分子機制有關。例如,TMAO被認為參與了導致n-亞硝基化合物產生的分子途徑,而n-亞硝基化合物會導致脫氧核糖核酸(DNA)損傷而導致致癌。這表明DNA損傷可能與TMAO致癌有關。此外,TMAO可能導致酪蛋白功能缺失,這是一種有助於預防乳腺癌的腫瘤抑制蛋白,這意味着蛋白質折疊質量控制的中斷也可能參與TMAO導致的癌變。

雖然以前的研究確實觀察到癌症患者血漿/血清中TMAO水平較高,但尚不清楚TMAO水平的升高是癌症的原因還是結果。目前,很少有研究探討TMAO水平的改變是否會影響與癌變直接相關的某些分子途徑或基因表達譜,因此,很難確定TMAO是否真的是癌症的病因,還是腫瘤形成和/或進展的標記物。

下一步研究計劃

儘管之前的研究提供了證據,表明炎症可能是TMAO致癌的潛在機制,但目前的數據幾乎沒有從分子角度說明TMAO相關的通路,如細胞周期進展和Wnt訊號通路,可能導致癌症。

此外,大多數關於TMAO誘發癌變的潛在機制的研究都是通過TMAO處理細胞進行的,這使得研究生理產生的TMAO對所提出的機制的影響成為可能。因此,應該進行更多體外和體內研究,探索TMAO產生後致癌通路的活性變化,而不是TMAO的治療。

那麼,飲食引起的腸道菌群組成的變化能否通過調節TMA/TMAO的產生而與癌症風險相關?

既往研究表明,飲食對腸道菌群組成有影響。隨着腸道微生物群和TMAO的組成變化與癌症風險的發現,推測TMAO的產生可能是連接飲食、腸道微生物群和癌症之間關係的一個因素。與此相一致的是,素食者腸道菌群組成與雜食者相比有所不同,TMAO的產生水平降低,強化了飲食在改變腸道菌群組成和TMAO產生中發揮作用的證據。然而,到目前為止,關於飲食是否通過腸道TMA/TMAO產生水平的變化與癌症風險相關的研究還很有限。

TMAO是否也與其他癌症有關?既往研究表明,微生物組組成的改變不僅可能與結直腸癌發生風險的增加有關,還可能與乳腺癌和胃癌的風險增加有關。因此,需要進一步的代謝組學分析研究來確定TMAO水平與這些癌症風險之間是否存在相關性。這些研究將為TMAO和癌變之間的潛在聯繫提供進一步的證據,並將為進一步研究這種聯繫的分子方面開闢道路。

總而言之,飲食引起的腸道微生物群變化與癌症相關的分子基礎仍未完全了解。未來應該致力於通過體內和體外研究闡明TMAO致癌的分子機制和途徑。進一步研究健康促進功能食品的攝入是否會改變腸道菌群的組成,從而導致TMA和TMAO產生水平的改變,從而幫助解釋飲食如何誘發癌症(如結直腸癌)。

這些研究將最終幫助我們更好地了解攝入修改腸道微生物群的某些功能食品,如米糠或豆製品,是否可以有效地預防癌症和促進腸道健康。到目前為止,要吃得安心,均衡飲食,少肉多菜仍是上策。

撰文:陳葉詠嫻教授_香港中文大學醫學院那打素護理學院教授

   黃銘謙_衞生署認可營養師名冊會員

 

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