乙型肝炎戰爭史 檢閱歷代抗病毒藥物
2024年聖誕節前，有機會和知識淵博的石兆林醫生共進午餐，天南地北無所不談，使我獲益良多。
席間石醫生講到乙型肝炎口服藥的發展歷史，剛好有病人因乙型肝炎求診，我就趁機參考些文獻，在這裏和各位讀者分享。
有人說乙型肝炎病毒感染人類已有幾千年歷史，直至1964年來自美國的布隆伯格教授，才從一位患有血癌的澳洲原住民血液裏，分離出原本稱作澳洲抗原的乙型肝炎病毒S抗原（HBsAg）。之後在1968年，同樣來自美國的普林斯醫生證實，這個抗原可以經由血液傳播肝炎，證實這是致病原的一部分，那是人類對這病毒了解的第一步。1976年，布隆伯格教授憑着他對乙肝病毒的研究成果，獲得諾貝爾醫學獎。他的發現亦成為日後研發乙肝病毒疫苗的基礎。來到1981年，一項在台灣進行、跟進兩萬二千多名男性的大型研究證實：慢性乙型肝炎患者患上肝癌的風險，比非乙型肝炎帶菌者高出223倍！於是，同年出現的乙肝疫苗，就被世界衞生組織譽為可預防癌症的疫苗。連疫苗都有了，但治療又什麼時候才有呢？
產生抗藥性
早在1976年已有科學家發現傳統干擾素（IFN-alpha）能抑壓乙肝病毒複製，但到1992年才正式獲認可為乙型肝炎的治療。傳統干擾素的使用到2005年被聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）所取代。然而，由於干擾素的治療效果不確定性大，副作用多，藥物又需每周經皮下注射，現時大部分需治療的慢性乙型肝炎患者，都採用口服抗病毒藥。
1995年，研究發現一群同時患有愛滋病和乙型肝炎的病人，在使用拉米夫定（Lamivudine）這種抗病毒藥後，血液裏的乙肝病毒消失了，而且肝炎情況也有好轉；同年再發現在單單感染乙肝的病人身上使用拉米夫定，一樣有效和安全。這藥在1998年正式獲認可為乙型肝炎的治療方案之一，能減慢肝臟纖維化，大大減低慢性乙型肝炎患者出現肝癌和肝衰竭風險。然而不出幾年，科學家就發現病毒對此藥很快就產生抗藥性：5年的治療，就有六成病人對拉米夫定有抗藥性。我們急需另一種挽救治療才行。
影響腎功能
至於在2002年面世的阿特福韋（Adefovir），可謂曇花一現。本來以為可以成為替代拉米夫定的乙肝治療，但卻同樣面對抗藥性高的問題（約三成人在治療5年後有抗藥性），而且對腎臟有毒性，因此它很快就被2005年推出的恩替卡韋（Entecavir）取代。現時，恩替卡韋是最多慢性乙肝患者使用的藥物。它對減少肝臟纖維化的效果達90%，使用5年後出現抗藥性的比率只有1.2%。雖然還是有機會影響到腎功能，但它可是幾種口服抗乙肝病毒藥中，對腎臟毒性較低。2006年推出的替比夫定（Telbivudine）和阿特福韋命運相似：抗藥性發展得快，本來用於孕婦減低胎兒感染風險的地位，也被兩年後面世的富馬酸替諾福韋（Tenofovir disoproxil fumarate）替代。富馬酸替諾福韋和拉米夫定一樣，本來用於治療愛滋病，但發現它對慢性乙型肝炎也有治療效果，而且抗藥性非常低，讓它成為拉米夫定和恩替卡韋抗藥性病人的挽救治療。但它也有一些副作用，包括影響骨質密度和腎臟，因此骨質疏鬆病人，服食富馬酸替諾福韋，有機會增加骨折風險，不宜使用；長期服用的病人也需定期檢驗骨質密度和腎功能。
最後一隻面世的口服抗乙肝病毒藥，是2017年獲註冊的磷丙替諾福韋 （Tenofovir alafenamide）。它和富馬酸替諾福韋可算是兩兄弟，經由身體代謝後，都會轉化成替諾福韋。磷丙替諾福韋的出現，當然是針對富馬酸替諾福韋的副作用，對腎臟的毒性較低，也沒影響骨質密度問題。
在以上提及的藥物中，拉米夫定、阿特福韋和替比夫定都已被淘汰，成為乙肝治療的歷史。現時醫學界使用的治療中，除了干擾素在達至治療效果後可停用之外，其他口服抗乙型肝炎病毒藥物都是需要病人長期服用，不然就有機會出現病毒量反彈，導致急性肝炎。定期驗血檢測病毒量、排除藥物引致的副作用和評估慢性乙型肝炎引致的併發症，也是非常重要的治療部分。
撰文 : 王建芳醫生_臨床微生物及感染學專科醫生
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